4D Molecular Therapeutics (4DMT) è una società biotecnologica innovativa che si distingue nel campo delle terapie geniche. Fondata con l’ambizione di rivoluzionare il trattamento di malattie gravi attraverso l’avanzamento delle terapie geniche, 4DMT si focalizza sulla progettazione e sviluppo di vettori virali adeno-associati (AAV) specifici per tessuto, attraverso la loro piattaforma tecnologica proprietaria, la Therapeutic Vector Evolution. Questo approccio permette la crezione di terapie geniche mirate e ottimizzate per diverse malattie, migliorando l’efficacia e riducendo gli effetti collaterali associati ai vettori AAV tradizionali. Il cuore della missione di 4D Molecular Therapeutics è rivolto alla cura di malattie genetiche rare, malattie oculari, malattie cardiache e malattie del polmone, aree in cui le necessità mediche insoddisfatte sono ancora molto elevate.
Nonostante le promesse, è importante ricordare ai nostri lettori che il presente articolo non rappresenta un invito all’investimento e che investire in società come 4D Molecular Therapeutics comporta dei rischi, tipici del settore biotecnologico. Rischi che includono l’incertezza legata all’approvazione regolamentare dei prodotti, i tempi di sviluppo prolungati e la necessità di finanziamenti consistenti. Allo stesso tempo va sottolineato come il successo di una o più delle loro terapie geniche potrebbe non solo portare a significativi ritorni finanziari per gli investitori ma anche e soprattutto a miglioramenti drastici nella vita dei pazienti affetti da malattie al momento incurabili.
L’aspetto fondamentale di questa biotecnologica è di non cercare di dominare il mercato di per sé, ma di mirare invece ai pazienti con CF che non possono beneficiare degli attuali modulatori CFTR disponibili. Ovvero, quei pazienti che non rispondono affatto alle opzioni di trattamento correnti. A questo proposito crediamo che la società abbia delle ottime potenzialità in termini di sviluppo e, inoltre, si prevede che l’azienda pubblicherà un aggiornamento intermedio dallo studio clinico di fase 1/2 AEROW utilizzando 4D-710 per questi pazienti a metà del 2024. Abbiamo poi un altro catalizzatore, un aggiornamento dalla FDA per un possibile piano di sviluppo per avanzare uno studio pivotale per questo programma nel primo trimestre del 2024. L’intenzione è di utilizzare 4D-710 da solo come monoterapia o in combinazione con un modulatore CF approvato. Questo riguarda solo il targeting della franchigia CF. C’è l’obiettivo di utilizzare anche un altro farmaco noto come 4D-725 per pazienti con una malattia polmonare nota come Deficienza di A1AT. Un aggiornamento del programma e studi abilitanti IND per questo particolare programma sono previsti sempre nel corso del 2024. La società sta avanzando nell’uso di 4D-710 aerosolizzato nello studio clinico di fase 1/2 AEROW in corso per il trattamento di pazienti con Fibrosi Cistica. La Fibrosi Cistica (CF) è un disturbo ereditario che colpisce i polmoni e il sistema digestivo di una persona. Ha un impatto negativo sulle cellule del corpo responsabili della produzione di muco, sudore e succhi digestivi. Quando una persona ha questo disturbo, incontra difficoltà a causa di ostruzioni che si verificano nei passaggi e nelle vie aeree. Un motivo principale è che il muco diventa appiccicoso e denso, portando così all’ostruzione che si verifica. Ma perché il muco diventa denso e appiccicoso? Tutto ciò è dovuto a una mutazione del gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), che causa il malfunzionamento della proteina CFTR. Per questi pazienti, è necessario che questa proteina sia in grado di trasportare cloruro alla superficie cellulare dell’organo per attrarre acqua. Senza ciò, il muco non è in grado di ottenere l’acqua di cui ha bisogno per evitare di essere denso e appiccicoso. Nonostante l’immagine poco piacevole, prevediamo che il mercato globale della fibrosi cistica raggiungerà i 37,04 miliardi di dollari entro il 2030 e, si stima che ci siano circa 105.000 pazienti con CF in tutto il mondo. Un dato che rappresenta sicuramente una grande opportunità di mercato. Detto ciò, lo studio di fase 1/2 AEROW sta inizialmente impiegando l’uso di 4D-710 come monoterapia per trattare questi pazienti con CF. L’obiettivo principale è quello di mirare prima ai 15.000 pazienti che sono ineleggibili o intolleranti ai modulatori CFTR. Se dovessi dire che questa è l’unica porzione della popolazione che verrà presa di mira, allora sarebbe piccola. Tuttavia, questo non è l’obiettivo finale come ho descritto all’inizio. La seconda fase sarebbe utilizzare 4D-710 da solo o in combinazione con i modulatori CFTR per mirare a circa 20.000 pazienti con una risposta subottimale alla sola terapia con modulatore CFTR. 4D Molecular Therapeutics intende fornire un aggiornamento nel primo trimestre del 2024, in cui elencherà quali sono le sue intenzioni in termini di design per uno studio pivotale per questo programma. Ovvero, quale popolazione CF potrebbe essere presa di mira in uno studio di fase avanzata e se verrà utilizzata la monoterapia o la terapia di combinazione duale [4D-710 + modulatore CFTR]. Questa popolazione può essere ulteriormente espansa come ho notato direttamente sopra. Se si rimuovono i 15.000 pazienti ineleggibili per le terapie con modulatori CFTR, più i 20.000 pazienti, con una risposta subottimale, resterebbe un segmento rimanente di 70.000 pazienti CF da prendere in considerazione che sono effettivamente responsivi alla modulazione CFTR. L’unico modo in cui questa biotecnologica può mirare a questi pazienti è se può superare i grandi nomi che occupano già questo spazio, come Vertex Pharmaceuticals (VRTX). Ad esempio, per mirare a questi pazienti, è necessario avere un qualche tipo di vantaggio competitivo per 4D-710. Un tale vantaggio potrebbe essere una maggiore sicurezza, un migliore programma di dosaggio o semplicemente un’efficacia nettamente superiore. Tuttavia, se questo programma dovesse riuscire, potrebbe nascere un’opportunità di espansione per un altro candidato della pipeline noto come 4D-725, che viene utilizzato per trattare pazienti con deficit di A1AT. Si prevede che tra gli Stati Uniti e l’Europa ci siano un totale di 200.000 pazienti che potrebbero essere presi in considerazione.
Una cosa promettente riguardo a questa biotecnologica è che non sta adottando l’approccio standard con i vettori AAV, il quale ha portato a una consegna e dosaggio subottimali. Per realizzare ciò, deve mettere a punto un capside vettoriale di nuova generazione, che offre diversi vantaggi rispetto agli approcci standard con vettori AAV. Gli approcci attuali presentano diversi problemi riguardo alla consegna per aerosol. Un problema maggiore con l’approccio per aerosol è l’incapacità di consegnare i geni nelle cellule necessarie per l’espressione del transgene. Un altro problema è che è difficile superare gli anticorpi che eliminano il AAV, i quali rimuovono il materiale genetico necessario per produrre un effetto solido. Quindi, la promessa nell’uso di 4D Molecular Therapeutics è di utilizzare la piattaforma Therapeutic Vector Evolution per consegnare vettori innovativi capaci di superare i limiti delle precedenti terapie geniche vettoriali fallite. Ad esempio, superare tali limitazioni incorporando un meccanismo di resistenza in 4D-710 per superare gli anticorpi AAV che limitano l’efficacia. Un’altra caratteristica della tecnologia dell’azienda sarebbe quella di indurre un tropismo cellulare superiore.
Gli attuali approcci AAV aerosolizzati portano a un tropismo cellulare subottimale. Cosa si può fare per superare questo ostacolo? Progettare il capside A101 per avere una specificità >99,9% nel polmone stesso.
Ovvero, essere specificamente selettivo per l’espressione del transgene nel polmone. I risultati dei biomarcatori dai coorti 1 e 2 dello studio in corso hanno mostrato questo, raggiungendo il 400% del livello polmonare normale. Insieme a >98% di cellule positive al CFTR delle vie aeree rilevate. Questi due pezzi di dati sui biomarcatori mostrano che lo sviluppo di 4D-710 è sulla giusta strada quando tenta un vettore aerosol capace di produrre una maggiore espressione del transgene rispetto ai precedenti vettori AAV per aerosol. L’ultima cosa da notare riguardo a questo programma nell’uso di 4D-710 per il trattamento di pazienti con Fibrosi Cistica (CF), è che c’è stato uno sviluppo positivo sul fronte regolatorio. 4D Molecular Therapeutics è riuscita a ricevere la Designazione di Malattia Pediatrica Rara (RPDD) dalla FDA per avanzare l’uso di questa terapia genica aerosolizzata per il trattamento di questa popolazione di pazienti. Qual è l’importanza di ciò e perché è una pietra miliare enorme per questa biotecnologica? Questo perché, se 4D-710 dovesse essere definitivamente approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti con CF, sarebbe idoneo a guadagnare un Voucher per la Revisione Prioritaria (PRV). Tale voucher potrebbe essere tenuto per essere utilizzato per una revisione più veloce di un altro prodotto nella pipeline in movimento verso l’approvazione o venduto a un’altra biotecnologica per una somma considerevole. Tale PRV potrebbe essere venduto per circa 102 milioni di dollari. Sarepta Therapeutics (SRPT) ha venduto il suo PRV per questa cifra nel luglio del 2023. C’è poi, anche un’altra società biotech che è stata in grado di vendere il suo PRV per una cifra simile. Stiamo parlando di Bluebird Bio (BLUE) che ha venduto il suo PRV per circa 103 milioni di dollari nell’ottobre del 2023. La cosa principale da notare qui è che, se dovesse ricevere definitivamente tale voucher, potrebbe utilizzarlo per ottenere capitale non dilutivo. Quando parliamo di capitale non diluvio, parliamo di fondi acquisiti da un’azienda che non richiedono l’emissione di nuove azioni, evitando così la diluizione della partecipazione azionaria degli attuali azionisti. Questo tipo di finanziamento è particolarmente attraente per le aziende perché permette di ottenere capitali senza ridurre la percentuale di proprietà o il controllo che gli azionisti esistenti hanno sull’azienda. Secondo il documento 10-Q depositato presso la SEC, 4D Molecular Therapeutics disponeva di cash, equivalenti di cassa e titoli negoziabili per 320 milioni di dollari al 30 settembre 2023. In un aggiornamento più recente, ha reso noto di aver chiuso il 2023 con circa 300 milioni di dollari in cash ed equivalenti. Il motivo della disponibilità di contante è dovuto a diversi eventi finanziari avvenuti nel corso dell’anno 2023. La società, infatti, è stata in grado di raccogliere circa 19,1 milioni di dollari vendendo 1,1 milioni di azioni delle sue azioni ordinarie e, potrebbe raccogliere ulteriore capitale nei prossimi mesi. Questo perché al 30 settembre 2023, aveva ancora disponibili per la vendita 80,1 milioni di dollari di azioni ordinarie. Nel maggio del 2023, ha completato un’offerta, vendendo 8.625.000 azioni delle sue azioni ordinarie a un prezzo di offerta di 16 dollari per azione. I proventi netti generati da questa offerta sono stati di 129,2 milioni di dollari dopo la deduzione delle spese. È stata anche in grado di ricevere 20 milioni di dollari come pagamento anticipato nell’ambito di un accordo sviluppato con Astellas, una casa farmaceutica che voleva ottenere la tecnologia vettoriale 4D di 4D Molecular Therapeutics per affrontare malattie mono-geniche rare. In particolare per ottenere il capside R100 per una maggiore espressione del transgene. Questo è un capside importante, perché è già utilizzato per la terapia genica 4D-150 per il trattamento di pazienti con degenerazione maculare umida legata all’età [Wet-AMD] ed edema maculare diabetico [DME]. Ci sono diversi rischi di cui gli investitori devono essere consapevoli prima di investire in 4D Molecular Therapeutics. Il primo rischio da considerare riguarderebbe l’avanzamento di 4D-710, che sta avanzando nello studio clinico di fase 1/2 AEROW in corso per il trattamento di pazienti con Fibrosi Cistica [CF]. Questo perché, nonostante i dati preliminari sui biomarcatori mostrino una quantità così ampia di livelli normali di proteina CFTR, non c’è garanzia che ulteriori risultati specifici di efficacia saranno positivi. Un secondo rischio da considerare sarebbe anche in relazione all’avanzamento di 4D-710 per il trattamento di questa popolazione di pazienti. L’azienda, infatti, incontrerà la FDA per discutere la possibilità di poter iniziare uno studio pivotale e di permettere che un modulatore CFTR venga somministrato insieme a questa terapia genica aerosolizzata per questi pazienti con CF. Non c’è garanzia che otterrà il via libera dalla FDA per iniziare un tale studio registrativo di fase avanzata, né che le sarà permesso di combinare la sua terapia genica con un modulatore CFTR. Se ciò dovesse accadere, sarebbe devastante, perché limiterebbe il numero di pazienti che potrebbero essere presi in considerazione. Un terzo rischio da considerare sarebbe rispetto alla Designazione di Malattia Pediatrica Rara che è stata concessa dalla FDA. Affinché 4D Molecular Therapeutics possa eventualmente ottenere il PRV, deve essere in grado di ricevere infine l’approvazione alla commercializzazione negli Stati Uniti per 4D-710 per CF. Non c’è garanzia che sarà in grado di ricevere l’approvazione della FDA per ottenere tale voucher. Il quarto e ultimo rischio da considerare sarebbe rispetto ad altri risultati attesi nel 2024. L’azienda si aspetta di rilasciare i risultati intermedi da uno studio di fase 2 di conferma della dose, utilizzando 4D-150 per il trattamento di pazienti con DME nel 2024. Inoltre, saranno rilasciati dati clinici da uno studio di fase 2 utilizzando 4D-150 per il trattamento di pazienti con Wet-AMD all’inizio del 2024 e più avanti nell’anno da un’altra coorte. Se i risultati di queste coorti non fossero positivi, ciò metterebbe un grande freno al sentimento per la piattaforma tecnologica di terapia genica dell’azienda. 4D Molecular Therapeutics è riuscita a far avanzare diverse terapie geniche nella sperimentazione clinica per affrontare vari tipi di trattamenti. In particolare, ci siamo concentrati sull’opportunità per l’azienda di progredire nello sviluppo di una terapia genica aerosolizzata per il trattamento dei pazienti con Fibrosi Cistica (CF). Questo riguarda l’uso di 4D-710 per trattare questa popolazione di pazienti. Mentre l’obiettivo iniziale è di mirare al primo gruppo di 35.000 pazienti ineleggibili o trattati in modo sub-ottimale, c’è la possibilità di catturare i restanti 70.000 pazienti con CF. Come ho notato in precedenza, ciò sarebbe possibile creando un certo tipo di vantaggio competitivo, come una sicurezza/dosaggio migliorati o un’efficacia superiore. Infine, se l’azienda dovesse raggiungere l’obiettivo di ottenere l’approvazione per 4D-710, potrebbe mirare ad una grande fetta di mercato. A tal proposito prevediamo che il mercato globale della fibrosi cistica raggiungerà i 37,04 miliardi di dollari entro il 2030. Il punto è che questo programma non è l’unico ad avere catalizzatori in arrivo. Ci sono diversi altri punti di inflessione del valore per gli investitori da tenere d’occhio nel 2024. Pertanto, credo che ci sia valore in questa biotecnologica oltre alla sola focalizzazione sulla CF con la sua piattaforma proprietaria Therapeutic Vector Evolution. Il prezzo e la conformazione tecnica attuale del titolo suggerisce che potrebbe esserci un ritracciamento del prezzo verso il nostro entry point dell’estate 2023, di cui abbiamo parlato nel nostro precedente articolo. Salvo notizie particolarmente favorevoli o sfavorevoli per la società, il prezzo potrebbe scendere da ora fino alla seconda metà del 2024 fino ad arrivare in zona 13$ per share. Al momento non ci sembra interessante l’opzione di aprire nuove posizioni o aumentare la nostra esposizione sul titolo, aspetteremo tempi migliori per operare su questa interessantissima società biotech.
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